錠剤のMCCスケールアップとQCガイド

簡単な概要

微結晶セルロース（MCC）は、直接打錠および打錠における重要な添加剤として依然として重要な役割を果たしています。この実用的なチェックリストは、研究室のベンチからパイロットラン、そして商業用錠剤生産に至るまで、MCCを準備するCMO、製剤科学者、およびQAリーダー向けに作成されています。サプライヤーQCゲートキーパーの活動、分析法移管の成果物、ベンチパフォーマンス試験、機器同等性ルール、およびPQ/トレンドの期待事項を統合しています。バリデーションパッケージに付随することが推奨される成果物には、1ページのチェックリスト、編集可能なCOAテンプレート、機器同等性マトリックス、および数値例が含まれます。

1. サプライヤーの資格認定と受入品質管理 - ゲートキーパーの活動

• 監査チェックリスト：GMP施設のエビデンス、ISO/認証履歴、サプライヤーのCOA動向（過去6～12ロット）、サプライチェーンのトレーサビリティ、変更通知の実施状況を確認します。原材料のトレーサビリティがバッチIDにマッピングされていることを確認します。
• 検疫とサンプリング：ロットサイズの閾値、入庫サンプルポイント（袋／パレット）、AQLテーブル、保管サンプルの安定性を定義します。サプライヤー材料をパイロット用にリリースする前に、3ロットの特性評価を実施する必要があります。
• 最低限の受入試験（COA＋独立機関による検証）：同一性（IR）、LOD/LOI、レーザー回折法によるPSD（D10/D50/D90）、嵩密度／タップ密度、pH、灰分、微生物検査（該当する場合、TAMC／酵母・カビ・病原菌スクリーニング）。実用スターター：LOD ≤5%（サプライヤー／USPに準拠）、嵩密度目標値0.26～0.35 g/mL（グレードによる）。

2. 分析方法と分析法の移管

• 検証/転送の方法: ID 用 IR、LOD/LOI、レーザー回折 (D10/D50/D90)、嵩密度/タップ密度、流動特性 (FFC または安息角)、BET (表面積が重要な場合)、および微生物学アッセイ。
• 成果物：メソッド・トランスファー・プロトコル（MTP）、システム適合性承認、メソッド検証記録、参照標準、USP/EPおよびサプライヤーCOAにリンクされた承認基準を示すマトリックス。オンサイトラボとサードパーティラボの同等性基準を文書化します。

3. ラボでの配合テストとパフォーマンスマトリックス

• CQA および最悪のケースウィンドウを定義するためのベンチテスト：圧縮性/圧縮性（錠剤の硬度と圧縮力の曲線）、引張強度、排出力、流動性指標（流動関数、ハウスナー比）、滑沢剤感受性、砕けやすさ、崩壊および溶解（必要な場合）。
• MCCグレード（例：PH101/PH102 PSD目標値）と結果（目標硬度に必要な圧縮力、砕けやすさ％）を関連付けたパフォーマンスマトリックスを記録します。ブレンド均一性試験には、最悪のAPI負荷および分離シナリオを含めます。

4. パイロットの移管 - 機器の同等性

• 機器等価マトリックス（ユニット、形状D、容量、充填比、インペラの先端速度、比エネルギー（kWh/トン）、滞留時間、CPP範囲）を作成します。流体力学的相似性（先端速度 = π·D·N）を維持し、スケール間で比エネルギーを調整します。例：ラボの先端速度がDlab = 0.05 mで約1.57 m/sの場合、パイロットNをNpilot = tip/(π·Dpilot)で一致させます。
• パイロットプロトコル：CPPをロックするためのバッチを設計し、その後、2～3バッチのパイロットバッチをフルサンプリング（工程内エンドポイント＋保持サンプル）で実施する。kWh/トンおよび滞留時間の測定方法を文書化する。

5. 制作品質、トレンド、リリース

• PQ：少なくとも1回のエンジニアリングバッチを実施し、その後3回連続してフルサイズのPQを実施します（社内QA部門ではそれ以上の実施が必要な場合があります）。CPP/CQAモニタリングのための工程内チェックとサンプリングポイントを定義します。
• 傾向: 主要な CPP/CQA (圧縮力と硬度、LOD、PSD D50/D90、微生物数) の SPC チャートを作成し、変更管理トリガーとエスカレーション パスを事前に定義します。
• リリース マッピング: 最終バッチ COA をプロセス中のエンドポイントと調整し、保持サンプル プランと安定性ブラケットの割り当てを定義します。

6. 安定性、包装、リスク管理

• 水分移動および容器／栓の適合性チェックを実施します（特にLODが仕様に近い場合）。加速およびリアルタイムの安定性計画を策定し、ICHガイダンスおよび製品リスクに従って有効期間を正当化します。添加剤の変更やサプライヤーへの通知については、リアルタイムFMEAを実施します。

7. ドキュメントと付録

• 管理バッチ記録、COA調整ログ、逸脱/CAPA文書、サプライヤー変更通知マトリックスを維持管理します。付録として、1ページのチェックリスト、編集可能なCOAサンプリングCSV/Excel、機器等価マトリックステンプレート、数値例（LODの影響、D50目標など）を提供します。

次のステップ

最初にご希望の成果物を選択してください：(A) 完全な論文と埋め込みテンプレート、(B) 1ページの印刷可能なチェックリストPDF、または(C) 編集可能なExcel COAおよびサンプリングテンプレート。また、USPまたはEPの受入れ基準をプロジェクトの主要基準とするかどうかもご指定ください。

参考文献

• 国際医薬品規制調和評議会、ICH Q1A(R2)安定性ガイダンス、賦形剤の安定性に関する規制上の考慮事項。
• 微結晶セルロースに関する米国薬局方 / 欧州薬局方モノグラフ (同一性、LOD、粒子サイズベンチマーク)。
• Chaerunisa AY, Sriwidodo S. 医薬品添加剤としての微結晶セルロース. 医薬品処方設計 - 最近の実践. 2019.
• Amidon G, Houghton ME. MCCの機械的特性および粉体流動特性に対する水分の影響. Pharm Res. 1995.
• Mihranyan A, et al. 結晶度の異なるセルロース粉末による水分吸着 Int J Pharm. 2004.
• Huber L. 分析法およびプロセスのバリデーション。分析法移管のベストプラクティスに関する参考文献。